全球腫瘤免疫治療研發(fā)的熱潮持續(xù)多年，至今方興未艾，各大制藥巨頭均有廣泛布局，產(chǎn)品種類幾乎覆蓋腫瘤免疫的各個(gè)環(huán)節(jié)，國內(nèi)傳統(tǒng)藥企和生物創(chuàng)新企業(yè)也十分活躍。

　　據(jù)最新統(tǒng)計(jì)，國內(nèi)目前有 326 種腫瘤免疫(IO)在研藥物，從種類上看，以 CAR-T 為代表的細(xì)胞治療類藥物占據(jù)了主流(206 種)。大部分細(xì)胞治療選擇利用自體細(xì)胞進(jìn)行個(gè)體化制備的工藝路線，迥異于傳統(tǒng)藥物的生產(chǎn)形式，打開了個(gè)性化治療的大門，一時(shí)涌入大量的生物企業(yè)，也使得這個(gè)賽道顯得異常擁擠。但是，目前有明確臨床證據(jù)的 CAR-T 靶點(diǎn)十分稀少，受益人群也非常有限，CAR-T 類藥物的發(fā)展遭遇瓶頸。

　　另一類腫瘤免疫治療明星藥物 — 以 PD-1 單抗為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，雖然取得了突破性的成就，并且仍在不懈地拓展其適應(yīng)癥，但可以預(yù)見的是能從中獲益的患者仍是少數(shù)。腫瘤免疫治療乃至整個(gè)腫瘤治療領(lǐng)域的繼續(xù)發(fā)展，需要尋找新的方向，為了使更多的患者獲益，腫瘤診療逐漸產(chǎn)生了向更加精準(zhǔn)化方向發(fā)展的要求。 在此趨勢下，以腫瘤新生抗原為基礎(chǔ)的免疫治療浮出水面，并已掀起新的浪潮。

　　腫瘤新生抗原是由于基因組發(fā)生變異而產(chǎn)生的突變蛋白，這些蛋白僅在癌細(xì)胞中表達(dá)，是機(jī)體免疫系統(tǒng)直接攻擊腫瘤的主要靶點(diǎn)。鑒別腫瘤新生抗原并追蹤其變化，進(jìn)而以此為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)治療方案，如果能夠有效實(shí)施，幾乎是人們能夠想象的癌癥精準(zhǔn)診療的終極形態(tài)。但長久以來，囿于技術(shù)的限制，以及個(gè)性化藥物開發(fā)的難度，腫瘤新生抗原療法并未真正地走向臨床實(shí)踐。直到最近幾年，由于測序技術(shù)的進(jìn)步以及成本降低等因素，使得在短時(shí)間內(nèi)獲得癌癥患者的腫瘤突變信息變得容易，腫瘤新生抗原療法也終于邁出了最關(guān)鍵的一步。

　　2017 年， Nature 同期發(fā)表了兩篇基于腫瘤新生抗原的個(gè)性腫瘤疫苗治療惡性黑色素瘤的 I 期臨床結(jié)果，將腫瘤新生抗原的概念帶進(jìn)了更多人的視野;

　　2019 年， Nature 再次同期發(fā)表兩篇個(gè)性腫瘤新生抗原疫苗的臨床試驗(yàn)結(jié)果，而此次報(bào)道的癌種是突變負(fù)荷較低的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，結(jié)果提示腫瘤新生抗原疫苗對(duì)于不同突變負(fù)荷的癌種都有可能發(fā)揮可觀的療效。 同年，個(gè)性化定制的腫瘤疫苗被《麻省理工科技評(píng)論》評(píng)為 “十大突破性技術(shù)”;

　　2020 年，德國的 BioNTech 公司收購美國同行 Neon Therapeutics 公司，而這兩家公司正是開展上述幾項(xiàng)個(gè)性化腫瘤新生抗原疫苗臨床試驗(yàn)的先驅(qū);

　　日前，BioNTech 公司(與輝瑞合作)和 Moderna 公司因其開發(fā)的 mRNA 新冠疫苗超出預(yù)期的 III 期臨床試驗(yàn)中期結(jié)果而轟動(dòng)全球，為終止新冠大流行帶來極大希望，而開發(fā)該疫苗所使用的技術(shù)正是兩家公司前期用于腫瘤新生抗原疫苗產(chǎn)品的技術(shù)路線。

　　全球范圍內(nèi)，已有 30 多家企業(yè)入局腫瘤新生抗原領(lǐng)域，其中立康生命科技(以下簡稱 “立康” )是國內(nèi)少有的在腫瘤新生抗原分析診斷、腫瘤新生抗原疫苗以及腫瘤新生抗原 T 細(xì)胞產(chǎn)品(非基因改造和經(jīng)基因改造的)均有布局的企業(yè)，靶點(diǎn)包括通用新生抗原和個(gè)性化新生抗原。其進(jìn)展最快的產(chǎn)品是個(gè)性化腫瘤新生抗原疫苗 LK101，在 IIT 研究中顯示出了良好的安全性和有效性。生輝就立康的布局發(fā)展以及腫瘤新生抗原領(lǐng)域的前景與立康的創(chuàng)始人、董事長兼首席執(zhí)行官陳立博士進(jìn)行了探討。

圖 | 立康創(chuàng)始人、董事長兼首席執(zhí)行官陳立(來源：受訪人提供)

　　陳立本科畢業(yè)于北京理工大學(xué)，在中國科學(xué)院生物物理研究所獲得博士學(xué)位。他在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院和研究所進(jìn)行博士后研究期間，參加了多項(xiàng)腫瘤免疫治療藥物的臨床試驗(yàn)，并具有多年的腫瘤基因組學(xué)、T 細(xì)胞免疫和腫瘤免疫治療的研究經(jīng)驗(yàn)。

　　多條技術(shù)路線并行，充分挖掘腫瘤新生抗原潛力

　　據(jù)陳立介紹，最早創(chuàng)立立康的機(jī)緣是因?yàn)槟赣H。2016 年，陳立母親被診斷出晚期卵巢癌，彼時(shí) Nature 雜志還未發(fā)表關(guān)于腫瘤新生抗原疫苗臨床試驗(yàn)的文章，相關(guān)研究大多還是實(shí)驗(yàn)室層面或者是零星出現(xiàn)的病例報(bào)道。

　　但從事腫瘤免疫學(xué)研究的他，由于專業(yè)的關(guān)系早就關(guān)注過腫瘤新生抗原方面的研究，只是那時(shí)他還沒有預(yù)想到這種新穎的療法能夠那么快地進(jìn)行正式的藥物臨床試驗(yàn)。他那時(shí)考慮更多的是如果母親接受標(biāo)準(zhǔn)治療失敗了怎么辦，能否憑借自己的專業(yè)知識(shí)為母親尋找更多的可能?在對(duì)腫瘤新生抗原相關(guān)研究進(jìn)行更深入的調(diào)研和分析之后，他發(fā)現(xiàn)這種療法安全性好、特異性強(qiáng)、具有個(gè)體的針對(duì)性而且能夠根據(jù)腫瘤的變化進(jìn)行調(diào)整，十分符合精準(zhǔn)治療的要義。他判斷，不僅母親有可能使用這種療法來進(jìn)行治療，而且這還是十分有前景的創(chuàng)業(yè)方向。

　　在與多位腫瘤免疫領(lǐng)域的知名科學(xué)家交流后，他更加堅(jiān)信腫瘤新生抗原將會(huì)成為腫瘤治療的一個(gè)重要方向。陳立帶著自己的創(chuàng)業(yè)計(jì)劃找到了張永康，張先生是一名活躍在內(nèi)地的香港投資人，是香港金融青年會(huì)創(chuàng)始人，資歷深厚，具有投資多家創(chuàng)新型企業(yè)的成功經(jīng)驗(yàn)。張永康先生非常認(rèn)可這個(gè)創(chuàng)業(yè)方向，決定和陳立共同創(chuàng)辦立康生命科技，并擔(dān)任聯(lián)合創(chuàng)始人兼副董事長。

　　立康成立后，創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)積極地與一些投資人接洽，并很快取得共識(shí)：腫瘤新生抗原療法在為病人構(gòu)建診斷 - 治療 - 預(yù)后以及長期維持治療的個(gè)性化服務(wù)方面，有非常大的商業(yè)空間。陳立和張永康認(rèn)為，作為具有鮮明的個(gè)性化治療特色的腫瘤新生抗原療法，不是傳統(tǒng)大藥企的主要戰(zhàn)略方向，又具有一定的技術(shù)門檻，深耕細(xì)分領(lǐng)域的初創(chuàng)團(tuán)隊(duì)更容易取得后發(fā)優(yōu)勢。

　　“我們迅速確定了研發(fā)策略：在技術(shù)平臺(tái)這一端，建立腫瘤新生抗原生信分析平臺(tái)和實(shí)驗(yàn)鑒定平臺(tái);在產(chǎn)品開發(fā)這一端，主要采取細(xì)胞治療的形式，并根據(jù)細(xì)胞治療產(chǎn)品的要求進(jìn)行硬件配置和廠房建設(shè)，從安全性最高的腫瘤疫苗開始推進(jìn)，逐步開發(fā)腫瘤新生抗原特異性 T 細(xì)胞產(chǎn)品以及基因改造的 T 細(xì)胞產(chǎn)品“，陳立介紹說，”靶點(diǎn)方面既考慮個(gè)性化腫瘤新生抗原，也不放棄通用抗原，包括通用的腫瘤新生抗原以及特異性較高的腫瘤相關(guān)抗原?！?/p>

　　他補(bǔ)充道，“一旦有了最初的投入把各項(xiàng)技術(shù)平臺(tái)建立起來了，各種潛在有效的抗原靶點(diǎn)都可以去嘗試開發(fā)，那樣一方面能夠讓前期的投入發(fā)揮最大的價(jià)值;另一方面，在進(jìn)行后續(xù)的臨床開發(fā)時(shí)，就有了更多可選擇的空間和機(jī)動(dòng)性?！?/p>

　　2017 年立康正式成立之后，包括生物信息學(xué)專家和免疫學(xué)專家在內(nèi)的研發(fā)團(tuán)隊(duì)積極配合，潛心開發(fā)了生物信息學(xué)平臺(tái) LNEA TM 、高通量抗原 / TCR 篩選平臺(tái) HATSP TM ，并完成了體外轉(zhuǎn)錄 mRNA 的序列和結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)以及制備工藝的開發(fā)。

　　LNEATM 平臺(tái)用于腫瘤新生抗原和非突變抗原的預(yù)測分析，HATSPT M 平臺(tái)主要用于腫瘤新生抗原的高通量鑒定以及 TCR 高通量篩選，體外轉(zhuǎn)錄 mRNA 技術(shù)則廣泛應(yīng)用于各項(xiàng)技術(shù)平臺(tái)以及產(chǎn)品開發(fā)中。同時(shí)，立康的工藝團(tuán)隊(duì)還對(duì)體外轉(zhuǎn)錄 mRNA 的工藝進(jìn)行了 CMC 研究使之更加符合藥品開發(fā)的要求。除此之外，公司的另外一個(gè)核心工作就是建立了符合 cGMP 的、大規(guī)模自動(dòng)化封閉式細(xì)胞培養(yǎng)單元，可用于不同類型細(xì)胞治療產(chǎn)品的開發(fā)和生產(chǎn)。

　　“我們想基于通用的技術(shù)平臺(tái)，開發(fā)不同技術(shù)路線的產(chǎn)品，以充分挖掘腫瘤新生抗原的潛力?！?陳立對(duì)生輝解釋了立康目前的布局模式。

　　立康首個(gè)核心產(chǎn)品 LK101 是完全個(gè)性化的治療性腫瘤疫苗，覆蓋 30 個(gè)新生抗原靶點(diǎn)，陳立講道，“中國是肝癌大國，肝癌的術(shù)后復(fù)發(fā)率非常高，但缺乏有效的防復(fù)發(fā)手段，個(gè)性化疫苗非常契合這一臨床需求。LK101 主要針對(duì)有外科手術(shù)機(jī)會(huì)的肝癌，防止術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，該產(chǎn)品目前正在 IIT 階段，下一個(gè)階段是計(jì)劃申請(qǐng) IND，開展更加規(guī)范的臨床試驗(yàn)?！?/p>

　　以腫瘤疫苗作為首個(gè)產(chǎn)品，是考慮到其被廣泛認(rèn)可的安全性。立康的科學(xué)顧問陳建柱教授對(duì)生輝表示：“立康作為一家初創(chuàng)公司，能夠用三年的時(shí)間上臨床，是很不錯(cuò)的成果。因?yàn)閷?duì)于新藥開發(fā)，安全性是最重要的，其次才是有效性，立康在藥物的副作用方面至少?zèng)]有問題?！?陳建柱是麻省理工學(xué)院科赫研究所的教授，也是美國藝術(shù)與科學(xué)研究院(AAAS)院士。

圖 | 陳建柱教授

　　據(jù)陳立透露，最早在 2018 年 11 月有第一位病人接種，直到現(xiàn)在，其體內(nèi)針對(duì)腫瘤新生抗原的免疫反應(yīng)依舊很強(qiáng)。在所有接受 LK101 治療的病人中，沒有一個(gè)出現(xiàn)三級(jí)以上的不良反應(yīng)，沒有一個(gè)病人發(fā)燒，最多出現(xiàn)的是一些輕微的注射部位的局部癥狀。

　　除了腫瘤疫苗之外，立康也陸續(xù)開發(fā)了一些基于新生抗原的 T 細(xì)胞產(chǎn)品，包括兩種個(gè)性化腫瘤特異性 T 細(xì)胞產(chǎn)品：Neo-ACT 和 Neo-TCR-T，以及兩種通用性腫瘤特異性 T 細(xì)胞產(chǎn)品：Shared Neo-TCR-T 和 Shared TCR-T。

　　“從藥物開發(fā)的角度來說，與疫苗相比，T 細(xì)胞產(chǎn)品更適合于接受標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期腫瘤患者。我們將腫瘤疫苗作為手術(shù)治療的輔助治療手段，用于缺少術(shù)后防復(fù)發(fā)藥物選擇的早中期患者?！?陳立講道，“今年初有一位終末期肺癌患者，在嘗試了標(biāo)準(zhǔn)治療在內(nèi)的多種療法后，病情仍在持續(xù)惡化。4 月份開始接受了 Neo-ACT 產(chǎn)品的治療，目前從影像學(xué)來看已達(dá)到完全緩解，肺部已無明顯病灶，腫瘤標(biāo)志物也恢復(fù)至正常水平?！?/p>

圖 | 立康研發(fā)管線(來源：受訪人提供)

　　立康腫瘤新生抗原產(chǎn)品的優(yōu)勢

　　腫瘤新生抗原預(yù)測是腫瘤新生抗原產(chǎn)品開發(fā)的第一步。提及立康的新生抗原預(yù)測的準(zhǔn)確度，陳立表示，根據(jù) IIT 試驗(yàn)入組病人接受疫苗治療后的結(jié)果來看，立康的新生抗原陽性率不低于目前任何一項(xiàng)可公開查詢到的同類臨床試驗(yàn)的結(jié)果。

　　“腫瘤新生抗原預(yù)測的準(zhǔn)確性是本領(lǐng)域所有團(tuán)隊(duì)所面臨的重大挑戰(zhàn)，而且在一定時(shí)間內(nèi)，這個(gè)挑戰(zhàn)也將一直存在?！?陳立對(duì)生輝進(jìn)一步解釋道?！暗@不會(huì)也不應(yīng)該導(dǎo)致本領(lǐng)域停滯不前。從其他團(tuán)隊(duì)的報(bào)道以及我們自己的 IIT 試驗(yàn)結(jié)果來看，即使在目前新生抗原預(yù)測和優(yōu)選策略還不完美的條件下，目前的預(yù)測水平也足以支撐新生抗原產(chǎn)品的臨床應(yīng)用，臨床療效是明確的，安全性也是足夠好的。作為生信分析的重要補(bǔ)充手段，我們也在努力提高實(shí)驗(yàn)鑒定平臺(tái)的通量，以后的疫苗設(shè)計(jì)將會(huì)完全基于‘預(yù)測 + 實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證’的結(jié)果，到那時(shí)，新生抗原預(yù)測只是作為初篩的手段，標(biāo)準(zhǔn)也會(huì)適當(dāng)放松。”

　　目前國際上開展研究的腫瘤新生抗原疫苗形式多樣，包括多肽疫苗、mRNA 疫苗以及 DC 疫苗。多肽疫苗是根據(jù)腫瘤新生抗原信息通過化學(xué)合成技術(shù)制備的疫苗，通常需要與佐劑共同注射來激發(fā)免疫應(yīng)答。mRNA 疫苗因其可以快速設(shè)計(jì)、制備簡單、安全性高、代謝快、表達(dá)效率高且無基因整合的風(fēng)險(xiǎn)、適合個(gè)性化的治療，也是頭部玩家比較青睞的技術(shù)路線(BioNTech 和 Moderna 即采用此路線)。DC 疫苗是指將自體單核細(xì)胞分離并分化成為體內(nèi)最重要的專職抗原提呈細(xì)胞 —樹突狀細(xì)胞(DC)，負(fù)載腫瘤抗原后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。

　　“我們采用的疫苗路線是編碼腫瘤新生抗原 mRNA 轉(zhuǎn)染的 DC 疫苗，使用這種疫苗形式進(jìn)行臨床實(shí)踐，在國際上我們是首家。據(jù)我們了解，歐美有幾家公司也在進(jìn)行類似產(chǎn)品的開發(fā)，但都還沒有完成早期開發(fā)，也沒有用到病人身上?！?陳立介紹道，“LK101 兼具 mRNA 疫苗和 DC 疫苗的優(yōu)勢。mRNA 序列可以根據(jù)病人腫瘤新生抗原信息的不同進(jìn)行專門的設(shè)計(jì)，非常靈活。而且 mRNA 制備快速、安全性好、表達(dá)效率高，這都是 mRNA 疫苗突出的優(yōu)點(diǎn)。而 DC 疫苗安全性也是久經(jīng)驗(yàn)證，mRNA 在 DC 胞內(nèi)充分表達(dá)，更有利于抗原提呈。二者結(jié)合起來，使各自的優(yōu)勢發(fā)揮到最大，也恰好符合個(gè)性化產(chǎn)品的內(nèi)在需求?！?/p>

　　直接注射的 mRNA 疫苗或多肽疫苗，通常需要使用疫苗佐劑和包裹材料(裸 mRNA 容易降解)，注射后在體內(nèi)通過抗原提呈細(xì)胞進(jìn)行攝取和提呈，“我們相當(dāng)于把這個(gè)過程搬到了體外，避免了佐劑和包裹材料的使用，降低了安全性風(fēng)險(xiǎn)。而且，在體外將 mRNA 導(dǎo)入 DC 胞內(nèi)，相比于體內(nèi)也大大提高了 mRNA 的生物利用度，同時(shí)也解決了 mRNA 的遞送問題。” 陳立講道。

　　陳建柱表示，這對(duì)于立康和中國來說是機(jī)遇，采用 DC 疫苗的技術(shù)路線可以更快地進(jìn)入臨床試驗(yàn)，最終的效果，還是要看今后的臨床試驗(yàn)結(jié)果如何。

　　被問及產(chǎn)品的制備成本時(shí)，陳立表示，這是所有新產(chǎn)品在沒有規(guī)?；郧岸紩?huì)遇到的問題，立康在產(chǎn)品立項(xiàng)時(shí)就考慮了成本問題，在產(chǎn)品開發(fā)過程中避免了同類產(chǎn)品制備工藝及其復(fù)雜的弊端，工藝的優(yōu)化不僅提高了產(chǎn)品的成藥性和穩(wěn)定性，也降低了成本，使其在未來的市場上不會(huì)因?yàn)槌杀締栴}而損害競爭力。

　　“除了產(chǎn)品本身之外，我們考慮更多的是病人的總體支出和成本效益比。如果病人能從新生抗原產(chǎn)品治療中獲益，而不是在嘗試各種無效治療后走向絕望的話，其整體支出可能反而是降低的”，陳立說，“從市場角度來講，一個(gè)有明確療效且適用性廣的產(chǎn)品不會(huì)缺少市場的空間?！?/p>

　　“ 本土 ”科學(xué)家如何持續(xù)玩轉(zhuǎn)腫瘤新生抗原?

　　目前國際上還無腫瘤新生抗原治療產(chǎn)品上市。今年 10 月，BioNTech 發(fā)布了針對(duì)晚期黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌或膀胱癌患者的個(gè)性化新抗原疫苗聯(lián)合 PD-1 阻斷療法 Ib 期的臨床試驗(yàn)結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示，其客觀緩解率最高可達(dá) 59%;日前，Moderna 也公布了其個(gè)性化癌癥疫苗與默沙東的免疫檢查點(diǎn)抑制劑 Keytruda 聯(lián)合治療的臨床 I 期研究數(shù)據(jù)，疾病控制率可達(dá)到 90%。

　　從頭部玩家布局就可以看出，新生抗原療法和其它療法聯(lián)用是趨勢所在，陳立也很贊同，“目前我們?cè)?301 醫(yī)院進(jìn)行的 IIT 臨床試驗(yàn)，就可以看作消融治療與 LK101 的聯(lián)用，二者在免疫學(xué)機(jī)制上可能有很好的協(xié)同。下一步，我們也希望更加夯實(shí)整個(gè)產(chǎn)品的開發(fā)，包括臨床實(shí)驗(yàn)的推進(jìn)，而且我們將和國內(nèi)肝癌領(lǐng)域的頂尖專家合作，展開接下來的臨床試驗(yàn)。我們也一直在考慮腫瘤新生抗原產(chǎn)品跟其它藥物的聯(lián)用，甚至不同形式腫瘤新生抗原產(chǎn)品之間的聯(lián)用。實(shí)際上，我們已經(jīng)開始著手安排一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)了，初步結(jié)果來看，治療效果很值得期待。”

　　“未來，立康要打造診斷 - 治療 - 預(yù)后以及長期維持治療的完整閉環(huán)。我們希望基于不斷完善的研發(fā)平臺(tái)能夠產(chǎn)出源源不斷的產(chǎn)品，持續(xù)挖掘腫瘤新生抗原的潛力，惠及每一位同我母親一樣的癌癥患者，給他們帶來新的機(jī)會(huì)?！?/p>

　　生輝了解到，立康在 2019 年 10 月完成了 Pre-A 輪融資，陳立透露，目前正在和國內(nèi)外領(lǐng)先的相關(guān)專業(yè)投資機(jī)構(gòu)接觸，將啟動(dòng)下一輪融資計(jì)劃。

　　立康團(tuán)隊(duì)目前有 50 人左右，核心成員都是該領(lǐng)域的資深科學(xué)家，“雖然我們是一群‘本土’科學(xué)家，但是我們的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)在免疫學(xué)方面有很深厚的造詣，也十分尊重新藥研發(fā)的規(guī)律。從產(chǎn)品設(shè)計(jì)理念、相關(guān)平臺(tái)建設(shè)、產(chǎn)品開發(fā)效率以及早期臨床試驗(yàn)結(jié)果來看，立康在這一領(lǐng)域處于國際上的第一梯隊(duì)。我們也希望在中國本土開發(fā)出國際一流的新藥?！?陳立對(duì)于立康未來的發(fā)展充滿信心。